Capítulo 5 Princípio de Hardy-Weinberg

A natureza probabilística princípio de Hardy-Weinberg torna a análise de cenários evolutivos enganosamente difícil para os alunos, bem como para professores que não são especificamente treinado em análises quantitativas. Veja também este [vídeo](https://www.youtube.com/watch?v=7S4WMwesMts)

Figura 5.1: A natureza probabilística princípio de Hardy-Weinberg torna a análise de cenários evolutivos enganosamente difícil para os alunos, bem como para professores que não são especificamente treinado em análises quantitativas. Veja também este vídeo

Mertens 1992. doi: 10.2307/4449417

Masel 2012. doi: 10.1002/bies.201100178

Brewer & Gardner 2013. doi: 10.1525/abt.2013.75.7.6

5.1 HIstórico e premissas

[Geoffrey H. Hardy](https://en.wikipedia.org/wiki/G._H._Hardy) (1877-1947), matemático inglês.

Figura 5.2: Geoffrey H. Hardy (1877-1947), matemático inglês.

Figura 5.3: Wilhelm Weinberg (1862-1937), médico alemão.

Desenvolvido independentemente por G. H. Hardy (1908) e Wilhelm Weinberg (1908), o princípio de Hardy-Weinberg (PHW) é a pedra angular da genética de populações, e consiste em um modelo matemático que relaciona frequências alélicas a frequências genotípicas.

Stern 1943. doi: 10.1126/science.97.2510.137

Crow 1999. doi: 10.1093/genetics/152.3.821

De acordo com o princípio (ou equilíbrio, modelo, teorema e lei) de Hardy-Weinberg, as freqüências gênicas e genótípicas em uma população permanecerão constantes, de geração em geração, desde que respeitadas suas premissas teóricas.

Como a maioria dos modelos, o princípio de Hardy-Weinberg é uma simplificação das complexidades do mundo real, mas tem um surpreendente poder explicativo.

As premissas subjacentes ao princípio de Hardy-Weinberg são:

Organismos diplóides
Reprodução sexual
Gerações não-sobrepostas
Acasalamento aleatório
Tamanho infinito da população
Frequências alélicas iguais entre os sexos
Ausência de forças evolutivas

Força evolutiva – Incluindo, mas não limitado a, deriva genética, escolha de parceiro, acasalamento seletivo, seleção natural, seleção sexual, mutação, fluxo gênico, impulso meiótico, carona genética, gargalo populacional, efeito fundador e endogamia.

5.2 Modelando o princípio de Hardy-Weinberg

5.2.1 Segundo os cruzamentos

Considere um lócus com dois alelos $A$ e $a$ no pool gênico de uma população.

Figura 5.4: Representação do pool gênico de uma população.

Assim, as frequências dos indivíduos dos diferentes genótipos da população na geração atual ($F_0$), são:

$D$, para os homozigotos dominantes ($AA$);
$H$, para os heterozigotos ($Aa$); e
$R$, para os homozigotos recessivos ($aa$).

De forma que $D+H+R=1$.

Das as premissas do princípio de Hardy-Weinberg, todos Os possíveis cruzamentos (união de gametas) entre esses indivíduos serão observados.

Por exemplo, a chance de dois indivíduos heterozigotos se cruzarem na população é igual a chance do parental masculino pertencer àquele genótipo ($M_H$), multiplicado pela chance do parental feminino pertencer também àquele genótipo ($F_H$), ou seja:

\[Pr_{cruzamento(M_H \times F_H)} = H \cdot H = H^2\]

Por outro lado, a chance de um cruzamento entre parentais de genótipos diferentes depende, é igual a chance do parental masculino ser, por exemplo, homozigoto dominante ($M_D$), multiplicada pela chance do parental feminino ser, por exemplo, heterozigoto dominante ($F_H$), adicionada a chance inversa, na qual o parental masculino é heterozigoto ($M_H$) e o parental feminino é homozigoto dominante ($F_D$), ou seja:

\[Pr_{cruzamento(M_D \times F_H \ or \ M_H \times F_D)} = \left( D \cdot H \right) + \left( H \cdot D \right) = 2DH\]

Os cruzamentos entre os indivíduos dos diferentes genótipos da população na geração atual ($F_0$) determinarão os genótipos dos descentes, e assim, a frequência dos genótipos na próxima geração ($F_1$).

Figura 5.5: Os cruzamentos entre os indivíduos dos diferentes genótipos da população na geração atual ($F_0$) determinarão os genótipos dos descentes, e assim, a frequência dos genótipos na próxima geração ($F_1$).

Desta forma, a frequência dos genótipos na próxima geração ($F_1$) será resultado da frequência de formação dos genótipos a partir desses cruzamentos, se forma que:

para os homozigotos dominantes:

\[D' = D^2 + \frac {2DH}{2} + \frac {H^2}{4} = \left( D + \frac {H}{2} \right)^2\]

para os heterozigotos:

\[H' = \frac {2DH}{2} + 2DR + \frac {H^2}{2} + \frac {2HR}{2} = 2 \left( D + \frac {H}{2} \right) \left( R + \frac {H}{2} \right)\]

e para os homozigotos recessivos:

\[R' = R^2 + \frac {2HR}{2} + \frac {H^2}{4} = \left( R + \frac {H}{2} \right)^2\]

5.2.2 Segundo o pool gênico

Como visto no capítulo anterior (seção (ref)), a frequência dos alelos no pool gênico, podem ser expressas por meio das frequências genotípicas, tal que:

\[F(A) = p = D + \frac {H}{2}\]

\[F(a) = q = R + \frac {H}{2}\]

Substituindo esses termos nas equações anteriores, teremos, para a geração seguinte:

a frequência dos homozigotos dominantes:

\[D'=p^2\]

a frequência dos heterozigotos:

\[H'=2pq\]

a frequência dos homozigotos recessivos:

\[R'=q^2\]

Sabendo que as frequências dos alelos $A$ e $a$ correspondem a totalizade do pool gênico, de forma que:

\[p + q = 1\]

É fácil constatar, a partir da demonstração anterior, que as frequências do genótipos na geração seguinte corresponde a um Binômio de Newton., que representa as chances de encontros (combinação) dos alelos do pool gênico em dupla carga (diploidia).

De forma que:

\[\left( p + q \right)^2 = p^2 +2pq + q^2 = 1\]

Figura 5.6: Uma população que siga as premissas do princípio de Hardy-Weinberg apresenta genótipos previstos de acordo com o modelo $(p + q)^2$

Por exemplo, dadas as frequências alélicas $F(A) = p = 0.6$ e $F(a) = q = 0.4$, as freqüências genotípicas esperadas pela princípio de Hardy-Weinberg serão:

para os homozigotos dominantes:

\[F_{Esp}(AA) = p^2 = (0.6)^2 = 0.6 \times 0.6 = 0.36\]

para os heterzigotos:

\[F_{Esp}(Aa) = 2pq = 2 \times 0.6 \times 0.4 = 0.48\]

para os homozigotos recessivos:

\[F_{Esp}(aa) = q^2 = (0.4)^2 = 0.4 \times 0.4 = 0.16\]

A expectativa das frequências genotípicas dado um pool gênico pode ser vista também por meio de um quadrado de Punnett se os lados dos quadrados são proporcionais as frequências dos alelos. Desta forma, as freqüências genotípicas corresponderão às áreas dos retângulos formados pelos cruzamentos dos gametas.

Figura 5.7: Quadrado de Punnet para um lócus gênico com 2 alelos relativo ao pool gênico ($p+q=1$).

5.3 Generalizações do modelo

5.3.1 Generalização para três alelos

Se o pool gênico de uma população apresentar, em um lócus gênico, três alelos $A$, $B$ e $C$, cujas frequências sejam, por exemplo, $F(A) = p = 0.5$, $F(B) = q = 0.3$ e $F(C) = r = 0.2$.

Teremos então que:

\[p + q +r = 1\]

De forma que, as frequências do genótipos na geração seguinte corresponderão a:

\[\left( p + q + r\right)^2 = p^2 + q^2 + r^2 + 2pq + 2pr + 2qr = 1\]

Assim, as frequências esperadas, por exemplo:

para o genótipo homozigoto $CC$:

\[F_{Esp}(CC) = r^2 = (0.2)^2 = 0.2 \times 0.2 = 0.04\]

e para o genótipo heterozigoto $AC$:

\[F_{Esp}(AC) = 2pr = 2 \times 0.5 \times 0.2 = 0.2\]

Figura 5.8: Quadrado de Punnet para um lócus gênico com 3 alelos relativo ao pool gênico ($p+q+r=1$).

5.3.2 Generalização para quatro alelos

Se no entanto o pool gênico de uma população apresentar, em um lócus gênico, quatro alelos $A$, $B$, $C$ e $D$ , cujas frequências sejam, por exemplo, $F(A) = p = 0.4$, $F(B) = q = 0.2$, $F(C) = r = 0.2$ e $F(D) = s = 0.2$.

Teremos então que:

\[p + q + r + s = 1\]

De forma que, as frequências do genótipos na geração seguinte corresponderão a:

\[\left( p + q + r +s \right)^2 = p^2 + q^2 + r^2 + s^2 + 2pq + 2pr + 2ps + 2qr + 2qs + 2rs = 1\]

Assim, as frequências esperadas, por exemplo:

do genótipo homozigoto $DD$:

\[F_{Esp}(DD) = r^2 = (0.2)^2 = 0.2 \times 0.2 = 0.04\]

e para o genótipo heterozigoto $BD$:

\[F_{Esp}(DB) = 2pr = 2 \times 0.2 \times 0.2 = 0.08\]

Figura 5.9: Quadrado de Punnet para um lócus gênico com 4 alelos relativo ao pool gênico ($p+q+r+s=1$).

5.3.3 Generalização para $n$ alelos

Desta forma, uma população que apresenta, em um lócus gênico, $n$ alelos $A_1$, $A_2$, …, $A_n$, cuja frequência do $i$-nésimo alelo seja $F(A_i) = p_i$, teremos então que:

\[p_1 + p_2 + ... + p_n = 1\]

As chances de encontro de alelos nos cruzamentos a partir deste pool gênico resultarão assim nas frequências genotípicas da próxima geração, correspondendo a:

\[(p_1 + p_2 + ... + p_n)^2 = 1\]

E assim:

para todo homozigoto:

\[f(A_{i}A_{i}) = p_i^2\]

e para todo heterozigoto:

\[f(A_{i}A_{j}) = 2p_{i}p_{j}\]

5.3.4 Generalização para triploidia

Considerando um lócus gênico triplóide – no qual a herança dos alelos sejam independente, como por exemplo na poliespermia de gametas $n$ (como a fecundação dupla de um oócito por dois espermatozóides) – com dois alelos $A$, $a$, cujas frequências sejam, por exemplo, $F(A) = p = 0.6$, $F(a) = q = 0.4$.

Teremos ainda que:

\[p + q = 1\]

Contudo, por carregar informação em carga tripla, os cruzamentos neste lócus irão corresponder a um binômio de terceira potência, e assim, as chances de encontro de alelos, e as frequências genotípicas esperadas para a geração, corresponderão a:

\[\left( p + q \right)^3 = p^3 + 3qp^2 + 3pq^2 + q^3 = 1\]

Assim, as frequências esperadas deste exemplo serão:

para o genótipo $AAA$:

\[F_{Esp}(AAA) = p^3 = (0.6)^3 = 0.6 \times 0.6 \times 0.6 = 0.216\]

para o genótipo heterozigoto $AAa$:

\[F_{Esp}(AAa) = 3qp^2 = 3 \times 0.4 \times (0.6)^2 = 0.432\]

para o genótipo heterozigoto $Aaa$:

\[F_{Esp}(Aaa) = 3pq^2 = 3 \times 0.6 \times (0.4)^2 = 0.288\]

e para o genótipo heterozigoto $aaa$:

\[F_{Esp}(aaa) = q^3 = (0.4)^3 = 0.4 \times 0.4 \times 0.4 = 0.064\]

5.3.5 Hardy-Weinberg em genes ligados ao sexo

O Princípio de Hardy-Weinberg como formulado originalmente se aplica a genes autossômicos. Genes situados nos cromossomos sexuais atingem uma situação de equilíbrio ligeiramente diferente.

O sexo homogamético possui dois cromossomos sexuais iguais (fêmeas $XX$, ou machos $ZZ$) e o sexo heterogamético apresenta os dois cromossomo sexuais diferentes (machos $XY$, ou fêmeas $ZW$).

Por exemplo, no sistema $XX/XY$, considerando-se um locus gênico ligado ao cromossomo $X$ com dois alelos $X^A$ e $X^a$, temos:

Quando a população está em equilíbrio:

os genótipos dos indivíduos do sexo heterogamético ($X^AY$ e $X^aY$) corresponderão às frequências gênicas ($p$ e $q$), e
os genótipos dos indivíduos do sexo homogamético ($X^AX^A$, $X^AX^a$ e $X^aX^a$) corresponderão às proporções de Hardy-Weinberg ($p^2$, $2pq$ e $q^2$).

Em populações que não estejam em equilíbrio:

se as frequências dos genótipos dos indivíduos do sexo heterogamético ($X^AY$ e $X^aY$) correponderem as frequências gênicas ($p$ e $q$), a população atingirá o equilíbrio após algumas gerações de acasalamento ao acaso.

Assim, no caso de características recessivas ligadas ao $X$, o número de machos afetados é maior que o de fêmeas, uma vez que $q > q^2$.

5.4 Exercícios

5.4.1 Exercício 1 – ???

5.4.2 Exercício 2 – Tremoço-anão

Figura 5.10: Polimorfismo da coloração das flores no tremoço-anão (Lupinus nanus).

O tremoço-anão (Lupinus nanus), uma planta silvestre nativa dos estados unidos, normalmente apresenta flores azuis, mas plantas com flores rosa são ocasionalmente observadas em populações selvagens. A cor da flor é controlada em um único locus, com o alelo rosa completamente recessivo ao alelo azul.

O estudo de Harding (1970) nas cordilheiras da Califórniana, revelou os seguintes dados para uma dada população:

Tabela 5.1: Frequências fenotípicas para o polimorfismo de cor das flores do tremoço-anão (*Lupinus nanus*) de uma população da Planície Espanhola, Califórnia, EUA.
	Flores azuis	Flores rosas	N
Indivíduos	3291	25	3316

Quais são as frequências genotípicas esperadas para essa população, assumindo que ela segue o princípio de Hardy-weinberg?

5.4.3 Exercício 3 – Albinismo em humanos

As crianças Vijay, 25, Ramkishan, 19, e Shankar, 24 (fila de trás), juntamente com as filhas Pooja, 18 (esquerda) e Deepa, 21 (direita) herdaram o albinismo de seus pais Rosetauri e Mani Pullan (centro).

Figura 5.11: As crianças Vijay, 25, Ramkishan, 19, e Shankar, 24 (fila de trás), juntamente com as filhas Pooja, 18 (esquerda) e Deepa, 21 (direita) herdaram o albinismo de seus pais Rosetauri e Mani Pullan (centro).

O albinismo oculocutâneo tirosinase-positivo (OCA, tipo II; OMIM 203200) é um distúrbio autossômico recessivo no qual a biossíntese do pigmento melanina é reduzida na pele, cabelos e olhos.

A prevalência deste distúrbio varia largamente entre as diversas populações humanas.

Tabela 5.2: Prevalência de albinismo tipo 2 em diferentes populações humanas
	Prevalência	Referência
Estados Unidos (geral)	1:36.000	Lee et al. 1994
Estados Unidos (afro-americanos)	1:10.000	’’
South Africa (negros)	1:3.900	Kromberg & Jenkins 1982, 1984
Zimbabwe (Harare)	1:2.833	Kagore & Lund 1995
Nigeria (Ibo)	1:1.100	Okoro 1975
Jemez (ameríndios)	1:140	Woolf 1965; Woolf & Dukepoo 1969

Assumindo que esta deficiência seja devida a um único gene autossômico recessivo, e que as populações abaixo estejam em equilíbrio de Hardy-Weinberg:

Qual a proporção esperada de pessoas portadoras?

Notas de Aula em
Genética de Populações